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Cette série met en scène une équipe médicale d’un hôpital de Seattle : le Seattle Grace Hospital. Le titre fait référence à Meredith Grey, interne en médecine, qui a un lien plus ou moins direct avec tous les personnages principaux.

La série commence lors du premier jour d'internat de Meredith en chirurgie au Seattle Grace Hospital. Elle va devoir travailler sept années si elle veut réussir sa spécialité. Tout comme ses camarades internes de première année, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley et Alex Karev. Elle était encore une étudiante il y a très peu de temps. Aujourd’hui, ils sont tous médecins, dans un métier où l’apprentissage peut mener les patients à la vie comme à la mort, au meilleur comme au pire. Ancienne chirurgienne renommée, la mère de Meredith (le Dr Ellis Grey) est atteinte de la maladie d’Alzheimer.

Ajoutez à cela la complexité et les hauts et les bas des vies personnelles des internes, leur quotidien n’est pas de tout repos… Mais très vite, ils prennent leurs marques et tissent de forts liens d’amitié et d'amour et sont là pour s’entraider les uns les autres. Mais ils découvrent très vite les personnalités cachées de leurs amis...